Santana de Parnaíba nasceu às margens do rio Tietê, durante a administração de Mem de Sá, terceiro governador-geral do Brasil. Há registros de que o primeiro a se instalar na região foi o português Manuel Fernandes Ramos, participante de uma expedição realizada em 1561 por Mem de Sá para explorar o sertão – no sentido Rio Tietê abaixo, em busca de ouro e metais preciosos. Estabeleceu-se no povoado, construindo uma fazenda e uma capela em louvor a Santo Antônio, mas sua estrutura precária não resistiu às constantes enchentes e acabou destruída. Posteriormente, seus herdeiros e sua mulher, Suzana Dias, resolveram erguer, em 1580, uma nova capela, desta vez em honra de Sant’Ana.
Em 14 de novembro de 1625, o povoado que cresceu ao redor da capela foi elevado à categoria de vila com a denominação de Santana de Parnaíba. Durante o período colonial, a vila possuía apenas uma economia de subsistência, baseada nas lavouras de trigo, algodão, cana, feijão e milho, sustentando um pequeno comércio com as povoações vizinhas. Seus habitantes, para contornar as dificuldades econômicas decorrentes de seu isolamento em relação à metrópole, contavam com o fato de a vila ser um importante ponto de partida do movimento das bandeiras, que exploravam o sertão com o duplo objetivo de capturar indígenas e descobrir metais preciosos.
Nos séculos XVII e XVIII, Santana de Parnaíba conheceu um certo desenvolvimento, promovido pelo emprego da mão-de-obra indígena e pela chegada de famílias importantes, como, por exemplo, a dos Pires. Apresentou-se, por um lado, como uma das principais áreas de mineração da capitania, tendo dentre seus moradores o padre Guilherme Pompeu de Almeida, que foi um grande financiador das bandeiras paulistas; por outro, como núcleo exportador de mão-de-obra indígena para as demais capitanias, entrando muitas vezes em confronto com os jesuítas.
A vila chega ao século XIX desenvolvendo poucas atividades econômicas, situação agravada ainda mais pela abertura de novas estradas que ligavam São Paulo a outras vilas e cidades sem passar por Parnaíba. Sofreu também o impacto de não ter havido em suas terras a substituição da cultura de cana-de-açúcar pela de café. A cidade permaneceu estagnada até o início do século XX, quando a Light & Power Company construiu sua primeira usina hidrelétrica no país, abrindo um novo campo de trabalho na região. Sua denominação foi reduzida, não se sabe quando, para Parnaíba, mas em 30 de novembro de 1944 volta a adotar seu nome atual, Santana de Parnaíba.
Graças às técnicas de restauração desenvolvidas pelo Projeto Oficina Escola (POEAO), Santana de Parnaíba preserva seu patrimônio histórico. Com suas construções coloniais, a cidade concentra um dos mais importantes conjuntos arquitetônicos do Estado, com 209 edificações, tombadas, em 1982, pelo Conselho de Defesa do Patrimônio Histórico, Artístico, Arqueológico e Turístico do Estado de São Paulo (CONDEPHAAT). Mas antes, em 1958, a residência bandeirista urbana, construída na segunda metade do século XVII, onde atualmente funciona o Museu Histórico e Pedagógico Casa do Anhangüera e o sobrado construído no século XVIII, onde está instalada a Casa da Cultura, foram tombados pelo Instituto do Patrimônio Histórico, Artístico e Nacional (IPHAN).